在空间组学研究中单一技术往往只能回答组织微环境中的一部分问题。空间转录组可以帮助研究者观察基因表达在组织中的空间分布PCF这类组织原位空间蛋白组学方法则更适合进一步观察蛋白表达、细胞身份、细胞状态和细胞邻域关系。近期《Cancer Cell》发表的“Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer”的关于小细胞肺癌研究研究者并没有把空间转录组和空间蛋白组当作重复检测而是围绕肿瘤异质性、免疫细胞组织结构和功能状态建立了从空间蛋白图像到转录层解释的多维分析框架。这篇文献关注的是小细胞肺癌组织中仍然不够清晰的空间异质性问题。以往bulk RNA-seq、WES或单细胞测序可以帮助研究者理解SCLC分子分型和细胞组成但组织结构中的“这些细胞分布在哪里”“是否形成特定邻域”“细胞之间是否空间聚集”仍需要原位观察。研究中PCF(CODEX)35-plex空间蛋白成像用于识别肿瘤细胞、T细胞、巨噬细胞、内皮细胞等多类细胞并进一步识别ASCL1、NEUROD1、YAP1、POU2F3等分型相关蛋白标志物。CosMx则提供空间转录层信息使研究者可以在蛋白层观察基础上进一步分析基因表达和细胞功能状态。PCF与CosMx联合的第一个价值是把“看见细胞结构”和“理解表达状态”连接起来。以文献中的MPTC多阳性肿瘤细胞为例空间蛋白成像可以在组织原位观察ASCL1、NEUROD1、YAP1等标志物是否在同一肿瘤细胞或同一局部区域中共同出现并将这些细胞进一步放入细胞邻域分析中。CosMx则可以从RNA层面观察相关区域的转录特征为蛋白层发现提供更丰富的表达背景。这样研究者不仅看到某类细胞“存在”还能继续追问这些细胞所在区域是否伴随特定基因表达、通路信号或功能状态。第二个价值是让免疫微环境研究从“细胞比例”走向“空间生态位”。文献中研究者开发ColonyMap算法不只是统计T细胞、巨噬细胞或NKT细胞数量而是进一步分析这些细胞是否形成空间聚集结构。研究观察到由抗肿瘤相关巨噬细胞、CD8 T细胞和NKT细胞组成的MT2免疫生态位并通过蛋白标志物与空间位置分析其组织层特征。随后CosMx帮助研究者继续细分MT2内部的巨噬细胞亚群和T细胞状态例如炎症/干扰素相关巨噬细胞、增殖型巨噬细胞、耗竭相关T细胞等。对于组织微环境研究来说这种联合路线能够把“谁和谁在一起”进一步推进到“这些细胞可能处于什么功能状态”。因此PCF与CosMx联合并不是简单叠加两个平台而是形成一条更完整的空间多组学研究思路。CosMx提供空间转录组层面的基因表达地图PCF提供空间蛋白组层面的细胞身份、蛋白表达、细胞状态和邻域结构观察。对于肿瘤微环境、免疫治疗相关基础研究、细胞分型、空间邻域、TLS样结构、巨噬细胞状态、肿瘤侵袭区域等课题这种联合路线可以作为科研设计参考。更稳妥的表达不是“联合技术直接预测疗效”而是“联合技术有助于提供组织层线索支持后续机制假设生成和转化研究设计”。【说明】本文仅为科研技术方法介绍不涉及疾病诊断、治疗建议、疗效预测、用药指导或临床决策。文中提及研究发现均来自学术文献相关分析结果需结合更多实验和研究进一步观察与复核不构成任何医疗意见。【参考文献】Chen H, Deng C, Gao J, Wang J, Fu F, Wang Y, Wang Q, Zhang M, Zhang S, Fan F, Liu K, Yang B, He Q, Zheng Q, Shen X, Wang J, Hu T, Zhu C, Yang F, He Y, Hu H, Wang J, Li Y, Zhang Y, Cao Z. Integrative spatial analysis reveals tumor heterogeneity and immune colony niche related to clinical outcomes in small cell lung cancer. Cancer Cell. 2025 Mar 10;43(3):519-536.e5. doi: 10.1016/j.ccell.2025.01.012. Epub 2025 Feb 20. PMID: 39983726.